泛素化是一种重要的翻译后修饰，在许多重要的细胞事件中起着关键作用。在此过程中，泛素通过 E1、E2 和 E3 酶的协同作用与底物蛋白结合，然后被 DUB 去除。因此，DUB 是 Ub 系统的重要调节剂，可调节大量细胞过程，包括蛋白质周转、蛋白质分选和运输。DUB 活性改变与多种病理有关，包括癌症。DUB 代表了靶向药物开发的新型候选药物。

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，而去泛素化酶（DUBs）通过从底物蛋白上移除泛素链，反向调节这一过程，维持蛋白质稳态。DUBs功能失调与癌症、自身免疫病和神经退行性疾病等多种人类疾病密切相关，因此成为极具吸引力的药物靶点。

DUBs根据其催化结构域可分为多个家族，主要包括泛素特异性蛋白酶（USPs）、卵巢肿瘤蛋白酶（OTUs）、UCHs、Josephins、MINDY等。目前，大多数抑制剂研究集中在USP家族。

（一）USP1 抑制剂

USP1参与DNA损伤修复，其抑制在BRCA突变或同源重组缺陷（HRD）的肿瘤中可诱导“合成致死”效应。

（二）USP7 抑制剂

USP7通过稳定MDM2等蛋白间接促进抑癌蛋白p53的降解，在多种癌症中高表达，是热门靶点。

研究现状：尽管FT671、FT827和P22077等抑制剂在临床前研究中显示出高亲和力和特异性，但目前尚无USP7抑制剂进入临床试验，其开发面临潜在毒性等挑战。

（三）USP14 / UCHL5 抑制剂

USP14和UCHL5是蛋白酶体19S调节颗粒相关的DUB，抑制它们可导致泛素化蛋白积累，诱导细胞应激和凋亡。

（四）USP20 抑制剂

（五）USP25抑制剂

（六）USP30 抑制剂

USP30是一种定位在线粒体的DUB，抑制它可以诱导线粒体自噬，在帕金森病等神经退行性疾病中具有治疗潜力。

（七）USP2 / USP8抑制剂

（八）USP10 / USP13抑制剂

（九）OTUB1 / USP8双靶点抑制剂

（十）广谱DUB抑制剂

注意事项：

1. 选择性验证：多数DUB抑制剂的选择性尚未充分表征。PR-619、WP1130等为广谱抑制剂，使用前建议通过DUB panel筛选确认脱靶谱。

2. 剂量设定：表中“文献参考剂量”来源于已发表研究，实际使用时建议先做剂量-效应曲线（通常设置3–5个浓度梯度）。

3. 体内实验：体内剂量受给药途径、溶剂、动物种属影响较大，建议参考原始文献中的PK数据。VLX1570的临床I期试验因严重肺毒性终止，提示DUB抑制剂的治疗窗口需要谨慎评估。

4. 阴性对照：优先选择具有匹配阴性对照化合物的抑制剂。

5. PROTAC替代策略：对于USP7等靶点，PROTAC降解剂（如NK250/NK266）的效应可能与催化抑制不同。研究显示，降解USP7与仅抑制其活性在细胞中产生截然不同的效应，长期抑制剂处理可能引发USP7非依赖性的蛋白质组和代谢失调。

6. 临床进展：目前仅KSQ-4279完成了临床试验，绝大多数DUB抑制剂仍处于临床前或早期研究阶段。